概括：NF-κB是一类在细胞生长、免疫反应和炎症中发挥关键作用的转录因子家族 ，NF-κB信号通路异常激活与多种疾病密切相关，包括癌症、自身免疫性疾病、炎症性疾病和神经退行性疾病等。
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核心组分与家族成员
1. NF-κB 转录因子家族
哺乳动物中包含 5 个成员，均具有 Rel 同源结构域（RHD），负责二聚化和 DNA 结合：
- RelA (p65)、c-Rel、RelB：含有转录激活域（TAD），可激活基因转录。
- p105、p100：无激活域，是前体蛋白，经蛋白酶体剪切后形成p50和p52。
2. 抑制蛋白 IκB 家族
- IκBα、IκBβ、IκBε：经典抑制子，通过锚蛋白重复序列（ANK）与 NF-κB 二聚体结合，将其隔离在细胞质中。
- p105、p100：兼具抑制子和前体功能，其 C 端 ANK 结构域可抑制 N 端 p50/p52。
3. 关键激酶与调控蛋白
- IKK 复合物：由催化亚基 IKKα、IKKβ 和调节亚基 IKKγ（NEMO）组成，是通路的核心激酶。
- NIK：NF-κB 诱导激酶，是非经典通路的核心激酶。
- TRAF 家族：作为 E3 泛素连接酶，介导 K63 位泛素化，激活下游信号。
- 去泛素化酶：如 CYLD、A20，通过去除泛素链，负调控通路。
经典 NF-κB 通路（Canonical Pathway）
特点：响应快速、瞬时信号（如 PAMPs、TNF、IL-1、抗原），核心是激活 RelA/p65 与 p50 异二聚体。
一、信号启动：上游受体激活
• TLRs/IL-1R：识别 PAMPs/DAMPs 或 IL-1 后，招募 MyD88 和 IRAK 激酶，激活 TRAF6。
• TNFR：TNF 结合后，招募 TRADD、RIP1 和 TRAF2/5，激活 c-IAP1/2。
• BCR/TCR：抗原结合后，通过 SYK/ZAP-70 激活 PKC，形成 CBM 复合物（CARMA1-BCL10-MALT1）。
二、信号转导：IKK 复合物激活
1. 上游信号通过 TRAF6/TRAF2/5 和 CBM 复合物，招募并激活TAK1 激酶复合物。
2. TAK1 磷酸化 IKKβ，同时 LUBAC 对 NEMO 进行线性泛素化，共同激活 IKK 复合物。
三、核心步骤：IκB 降解与二聚体入核
1. 激活的 IKKβ 磷酸化 IκBα 的 Ser32/36 位点。
2. β-TrCP E3 连接酶对 IκBα 进行 K48 泛素化，介导其被蛋白酶体降解。
3. 释放的 RelA/p65 与 p50 异二聚体转位入核，结合靶基因启动子，启动炎症和免疫相关基因转录。
非经典 NF-κB 通路（Non-canonical Pathway）
特点：响应持续、缓慢信号（如 LT、CD40L、BAFF），核心是激活 RelB 与 p52 异二聚体。
一、信号启动：受体激活与 NIK 稳定
1. 配体（如 BAFF）与受体（如 BAFF-R）结合，招募 TRAF2/3 和 c-IAP1/2。
2. c-IAP1/2 对 TRAF3 进行 K48 泛素化，使其降解，从而释放并稳定 NIK。
二、 核心步骤：p100 加工与 p52 生成
1. 稳定的 NIK 磷酸化并激活 IKKα 同源二聚体。
2. IKKα 磷酸化 p100 的 Ser866/Ser870 位点，使其被 K48 泛素化。
3. p100 经蛋白酶体部分剪切，生成 p52，与 RelB 形成异二聚体入核，调控淋巴发育和 B 细胞分化相关基因。
负调控机制
- 去泛素化酶：CYLD、A20 去除 K63 泛素链，抑制 TAK1 和 IKK 激活。
- IκBα 重新合成：NF-κB 激活后诱导 IκBα 转录，新合成的 IκBα 进入核内，结合并导出 RelA/p65。
- 蛋白酶体降解：K48 泛素化介导信号蛋白（如 TRAF3、IκBα）降解，终止信号。
正调控机制
- 线性泛素化：LUBAC 对 NEMO 进行线性泛素化，增强 IKK 活性。
- 激酶级联：TAK1、IKKβ 的磷酸化级联反应，放大信号
