靶点：Bruton‘s酪氨酸激酶（BTK）

作用机制：PROTAC小分子降解剂（CRBN依赖性）

NX-5948是一种口服的、靶向BTK的嵌合降解激活化合物，属于小分子蛋白降解剂。

 与传统BTK抑制剂（占据活性位点）不同，NX-5948通过将BTK蛋白与E3泛素连接酶（Cereblon）拉近，诱导BTK蛋白的泛素化和蛋白酶体降解。

机制特点：

从分子机制来看，NX-5948属于蛋白降解靶向嵌合体。其结构设计精巧：由一个BTK结合配体、一个E3泛素连接酶招募配体（靶向Cereblon蛋白）以及中间的连接子组成-

具体作用过程可分为三步：

1. 二元结合：口服进入细胞后，NX-5948的BTK结合部分与靶蛋白BTK结合。

2. 三元复合物形成：同时，其Cereblon结合部分招募E3泛素连接酶复合物（CRL4-CRBN）。

3. 降解与清除：将BTK拉近E3连接酶后，BTK被泛素化标记，随后被细胞内的蛋白酶体识别并彻底降解-

这一机制的优势在于不依赖活性位点抑制，无论BTK是否存在C481S等耐药突变，只要蛋白存在，就能被降解并清除。此外，与同类药物NX-2127不同，NX-5948不降解转录因子IKZF1和IKZF3，不具有免疫调节活性，靶点更为专注。并且由于其作用机制是“事件驱动”，即使在很低的血浆浓度下，也能催化性地反复降解BTK蛋白，实现对信号通路的深度抑制。

临床前进展：

•血脑屏障穿透性：NX-5948能够穿透血脑屏障，并在中枢神经系统淋巴瘤中展现出临床活性，这为其拓展至原发性/继发性中枢神经系统淋巴瘤提供了依据。

• 细胞杀伤力：在TMD8细胞表达系统中，相比传统BTK抑制剂，NX-5948对携带各种突变的细胞表现出更强的杀伤效果

在靶向蛋白降解技术蓬勃发展的今天，小分子抑制剂的概念已从“占据驱动”的传统抑制剂，拓展至“事件驱动”的蛋白降解剂。NX-5948（通用名：Bexobrutideg）正是这一领域的代表药物——一种口服生物可利用的Bruton‘s酪氨酸激酶（BTK）小分子降解剂，正在为耐药性B细胞恶性肿瘤患者带来新的治疗希望。

KKL 您的通路抑制剂导航家

文献来源：https://ichgcp.net/clinical-tri

更多资讯：